José Maria Soares Júnior¹, Gustavo Arantes Rosa Maciel¹, Maria Cândida Pinheiro Baracat¹, Edmund Chada Baracat¹

Artigo publicado na Revista Femina, da Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia. Volume 47, Número 9, 2019

RESUMO

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio endócrino-metabólico muito frequente no período reprodutivo. Quando associado ao distúrbio metabólico, as mulheres com SOP podem ter ainda risco acrescido para doença cardiovascular. O objetivo deste manuscrito é descrever as repercussões metabólicas, incluindo quais as principais, como investigar e as consequências desse distúrbio sobre a saúde da mulher. É uma revisão narrativa mostrando a implicação da resistência insulínica, das dislipidemias e da síndrome metabólica sobre o sistema reprodutor e sobre o risco cardiovascular da mulher com SOP, bem como do uso de sensibilizadores de insulina no seu tratamento. Conclui-se que a correção dos distúrbios metabólicos na SOP é benéfica tanto para o sistema reprodutor quanto para o cardiovascular. A primeira linha de tratamento é a mudança de estilo de vida e a perda de peso. Na resposta inadequada, o tratamento medicamentoso está recomendado. Nas mulheres com obesidade mórbida que não tiveram bons resultados com o tratamento clínico, a cirurgia bariátrica é uma opção.

INTRODUÇÃO

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio endócrino-metabólico muito frequente no período reprodutivo, acometendo de 5% a 21% das mulheres.^(1,2) A caracterização dessa síndrome está relacionada com hiperandrogenismo, anovulação crônica e obesidade desde a descrição inicial de Stein e Leventhal, que associaram essas alterações com o aspecto morfológico dos ovários com múltiplos cistos localizados em região subcapsular e hipertrofia do estroma.⁽³⁾ Em seguida, adotou-se o termo “síndrome dos ovários policísticos”, que é usado até hoje. Após a introdução de novas técnicas investigativas, como a dosagem hormonal e a ultrassonografia pélvica, os critérios histopatológicos foram substituídos por critérios de consenso de especialistas que se baseiam em dados clínicos, bioquímicos e por imagem. ⁽⁴⁾

Considerou-se, por muito tempo, que seria apenas uma afecção do sistema reprodutivo (por distúrbios menstruais e infertilidade) e com repercussão estética (hirsutismo, acne e alopecia). Contudo, essa síndrome também é considerada como fator de risco metabólico importante.⁽⁵⁾

DISTÚRBIO METABÓLICO

A etiologia da SOP não é totalmente conhecida, mas muitos investigadores acreditam que a fisiopatogenia esteja relacionada com o metabolismo dos carboidratos, principalmente pela resistência insulínica (RI),⁽⁶⁾ que poderia ter sua origem durante a gestação. O estresse oxidativo resultante da restrição de crescimento fetal piora a captação de glicose pelos tecidos e reduz a secreção de insulina pelas células betapancreáticas.^{(7- 11)} Além disso, os mecanismos adaptativos relacionados à alteração metabólica fetal aumentam a produção de glicocorticoides, que podem também influenciar a produção e a ação da insulina no período neonatal, intensificando o distúrbio dos carboidratos (alteração epigenética). O sedentarismo e a dieta nutricional inadequada também contribuem para o incremento do peso, bem como para a piora da hiperinsulinemia e seus impactos na vida adulta.^(5,12) A prevalência de RI em mulheres com SOP varia de 44% a 70%.^(13-17) Esse fato está relacionado com a heterogeneidade dos critérios diagnósticos para SOP empregados nesses estudos,⁽¹³⁾ o histórico genético entre a população avaliada ⁽⁷⁾ e as diferenças em relação aos métodos usados para definir a RI.^(13-17) Há relação entre os níveis séricos de androgênios e a RI, ou seja, quanto maior for a concentração androgênica na circulação, maior será a possibilidade de a mulher com SOP desenvolver RI, intolerância à glicose e diabetes melito tipo 2. ^(13-17) Em relação à etnia, há evidências sugerindo que a sensibilidade à insulina pode ser determinada também por fatores genéticos. Nesse sentido, Goodarzi et al.⁽¹⁸⁾ mostraram que mulheres hispano-americanas têm maior incidência de RI quando comparadas a outros grupos étnicos. Outros mostram que afrodescendentes teriam maior frequência de distúrbios do metabolismo de carboidratos e obesidade.⁽¹⁹⁾ É importante lembrar que algumas mulheres com SOP e resistência periférica à insulina podem ter índice de massa corpórea (IMC) normal. A RI caracteriza-se pela diminuição da sensibilidade dos tecidos à ação da insulina, gerando importantes implicações hepáticas e metabólicas. Nas mulheres com SOP, provocaria deterioração da função das células beta do pâncreas, levando ao risco maior de desenvolver diabetes melito.^(5,20)

A hiperinsulinemia está relacionada com a redução da síntese de globulina de ligação de hormônios sexuais (SHBG) no fígado, bem como das proteínas carreadoras dos fatores de crescimento(20), que terão repercussões sobre o sistema reprodutor, como distúrbio no desenvolvimento do folículo ovariano e sobre a síntese excessiva de androgênios nas células da teca interna. O incremento expressivo da insulina ainda contribuirá para a dislipidemia, bem como para maior risco para síndrome metabólica.(5,12,20)

DISLIPIDEMIA

A dislipidemia na SOP é multifatorial, mas a RI e o excesso de androgênios têm grande influência no desenvolvimento do distúrbio no metabolismo lipídico. A obesidade e a dieta nutricional inadequada são outros fatores importantes nessa afecção.(13-20) No adipócito, a RI causa aumento na liberação de ácidos graxos livres, enquanto no fígado determina menor supressão na síntese de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). O resultado desse processo é a liberação de excesso de partículas de VLDL grandes, ricas em triglicerídeos, que, por sua vez, geram uma cascata de eventos de troca que culminam com a redução nos níveis de HDL- -colesterol. Outras alterações, como a redução da ação da lipoproteína-lipase e o aumento da ação da lipase hepática, são também necessárias para a completa expressão fenotípica da tríade lipídica, contribuindo para a transformação de LDL-colesterol em partículas de menor diâmetro e maior densidade, e ainda para a manutenção de um estado de lipemia pós-prandial, com a circulação de lipoproteínas remanescentes ricas em colesterol.(5,12-14,20) Na SOP, há várias anormalidades lipídicas, e a mais frequente é a diminuição do HDL-colesterol e o incremento de triglicerídeos. Esse é um padrão lipídico bem conhecido e associado à RI. Mulheres obesas com SOP têm o perfil lipídico mais aterogênico.(21,22) Rocha et al. estudaram 142 mulheres jovens (média de 25 anos) com SOP e sobrepeso/obesidade e compararam com mulheres com ciclos regulares e sem hiperandrogenemia.(23) A incidência de dislipidemia no grupo de SOP foi o dobro, e o IMC teve impacto significante na queda do HDL-colesterol e aumento dos triglicerídeos. Há ainda relatos de aumento do LDL-colesterol em várias mulheres com SOP.(24) Salienta-se ainda que a dislipidemia contribui para a síndrome metabólica, que é uma afecção mais grave e fator de risco importante para doença cardiovascular e aterosclerose.(23,24)

SÍNDROME METABÓLICA

O conceito de síndrome metabólica engloba um estado de anormalidades clínicas e laboratoriais associado ao risco maior de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Inclui obesidade abdominal (gordura visceral), alteração do metabolismo de carboidratos, dislipidemia, inflamação, disfunção endotelial e hipertensão.(4,11-16,24) A prevalência da síndrome metabólica em mulheres com SOP varia muito, de 1,6% a 43%, dependendo da população avaliada,(25-28) e aumenta com a obesidade.(11-14)

DIAGNÓSTICO

Resistência insulínica, intolerância à glicose e diabetes melito tipo 2

O estado glicêmico da mulher com SOP deve ser avaliado na primeira consulta e reavaliado após um a três anos, conforme o risco para desenvolver diabetes melito segundo as recomendações das diretrizes internacionais de 2018 da SOP.⁽²⁸⁾ O melhor exame para o diagnóstico é o clamp euglicêmico, porém é muito difícil sua aplicação na prática clínica. Apesar disso, existem diferentes técnicas que tentam identificar a RI:

1. a) insulina de jejum;
2. b) glicemia de jejum;
3. c) relação entre glicemia e insulina (G/I) de jejum;
4. d) índice HOMA, medida da insulina em mUI/L x glicemia em mmol/dL/22,5;
5. e) teste QUICKI (quantitative sensitivity check index), que consiste no resultado obtido com a seguinte fórmula matemática: QUICKI = 1/[Log insulina de jejum insulin + Log glicemia de jejum];
6. f) teste de tolerância oral à glicose, que consiste na administração de 75 g de glicose e, a seguir, faz-se a determinação de glicemia e insulina nos tempos 0, 30 minutos, 1 e 2 horas;
7. g) teste de tolerância à glicose simplificado (com 75 g de glicose), no qual se fazem as dosagens apenas nos tempos 0 e 2 horas;
8. h) hemoglobina glicada.^(5,12,20)

A identificação clínica de acantose nigricante (AN) é o principal sinal que mostra a existência da RI,(23-27,29) sendo considerada por alguns investigadores como o substituto clínico da hiperinsulinemia em relação às dosagens bioquímicas.

A AN é uma afecção cutânea caracterizada por hiperpigmentação (manchas escuras ou lesões de cor cinza e espessas com textura aveludada e, às vezes, verrugosa) e hiperqueratose (excesso de queratina). É um sintoma muito relacionado com a ação da insulina diretamente sobre a pele. Além da SOP, da síndrome metabólica e do diabetes melito, a AN pode também aparecer em outras doenças, como hipotireoidismo ou hipertireoidismo, acromegalia e síndrome de Cushing. As manchas características da AN podem aparecer nas seguintes estruturas: axilas, virilha, pescoço, cotovelos, joelhos, tornozelos, ancas (região lateral do corpo), palmas das mãos e solas dos pés.⁽²⁹⁾ Payne et al.⁽³⁰⁾ observaram que a textura posterolateral cervical com AN tem sensibilidade maior (96%) para RI, comparada a outras regiões do corpo. De forma geral, quando a AN está presente, sua correlação com RI é de 80% a 90%.^(5-15)

Na prática clínica, há um consenso sobre a identificação da intolerância à glicose na curva de tolerância à glicose ou, simplesmente, na avaliação da glicemia de jejum (> 100 mg/mL) ou da glicemia após 2 horas da sobrecarga glicêmica (ou teste de tolerância à glicose) com 75 g de glicose (> 140 mg/mL). Muitos estudos consideram o diagnóstico de RI quando o HOMA-IR for maior do que 3,⁽³¹⁾ apesar das controvérsias sobre esse método e da dosagem da insulina. O parâmetro é quando a hemoglobina glicada está acima de 5,7% ^(5,12,15,32)

A SOP é considerada como fator de risco para desenvolver o diabetes melito, independentemente da obesidade.⁽²⁾ As recomendações das diretrizes internacionais colocam que o teste oral de tolerância à glicose, a glicemia plasmática de jejum ou a hemoglobina glicada deveriam ser feitos para avaliar o estado glicêmico da paciente com SOP. Os investigadores recomendam que as mulheres de alto risco para desenvolver diabetes melito deveriam ser submetidas ao teste oral de tolerância à glicose, na presença dos seguintes fatores:

1. a) IMC > 25 kg/m2 ou > 23 kg/m2 quando for asiática oriental;
2. b) história de intolerância à glicose ou diagnóstico recente;
3. c) diabetes gestacional;
4. d) história familiar de diabetes melito tipo 2;
5. e) hipertensão arterial sistêmica;
6. f) risco dependente da etnia.

O diagnóstico de diabetes melito é considerado quando a glicemia de jejum for maior do que 126 mg/dL ou o teste de tolerância à glicose após 2 horas da ingestão de 75 g de glicose for superior a 200 mg/dL.⁽³³⁾

DISLIPIDEMIAS

A dislipidemia pode ser identificada pela determinação sérica do colesterol total e suas frações, bem como dos triglicerídeos. São considerados valores alterados na última atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose (2017): colesterol total > 190 mg/dL; HDL-colesterol < 40 mg/dL; LDL-colesterol > 130 mg/dL; triglicérides > 150 mg/dL ou > 175 mg/dL, respectivamente, com ou sem jejum.⁽³⁴⁾

SÍNDROME METABÓLICA

Para diagnóstico de síndrome metabólica, sugerem-se os critérios do Adult Treatment Panel III (ATP-III):

1. a) aferição da cintura abdominal maior que 88 cm;
2. b) HDL-colesterol menor do que 50 mg/dL;
3. c) triglicerídeos superior a 150 mg/dL;
4. d) pressão arterial sistêmica maior do que 135/85 mmHg ou uso de anti-hipertensivos;
5. e) glicose superior a 100 mg/dL.

É preciso ter três dos cinco critérios.^(34,35) As mulheres com essa síndrome são de risco alto para doença hepática não alcoólica e cardiovascular. Portanto, avaliações das enzimas hepáticas e da ultrassonografia de abdome superior, bem como avaliação cardiológica, são necessárias nas pacientes com síndrome metabólica.^(5,12,15)

CONDUTA NOS DISTÚRBIOS METABÓLICOS

O primeiro passo no tratamento da SOP é a mudança de estilo de vida, ou seja, diminuir o sedentarismo, aumentar a atividade física e adequar a dieta nutricional. A perda de peso é importante para a normalização dos distúrbios metabólicos.^{(5,12,15,23-27)}

A conduta inicial pode ser expectante, principalmente na adolescência quando o diagnóstico da SOP for duvidoso, mesmo assim, sugere-se aumentar a atividade física, de preferência diária ou pelo menos três vezes na semana com atividades anaeróbicas e aeróbicas. Concomitantemente, há necessidade de acompanhamento por nutricionista para redução calórica e adequação da dieta. Recomenda-se, ainda, acompanhamento psicológico de suporte para redução do estresse, bem como de ansiedade/depressão nas mulheres com baixa autoestima e sem autocontrole.^{(5,12,15,23-27)} Em geral, a redução de 5% a 10% do peso corporal pode melhorar o padrão menstrual, reduzir a RI e atenuar os efeitos do hiperandrogenismo cutâneo.^(5,12-23)

Na Disciplina de Ginecologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Curi et al.⁽³⁶⁾ sugerem que atividade física moderada por 40 minutos por dia, repetida durante três vezes na semana, conjuntamente com dieta nutricional adequada, teria efeito semelhante ao do emprego da metformina, tanto clinicamente como nos parâmetros laboratoriais estudados. Além disso, essa conduta teria um benefício adicional: redução da circunferência abdominal, portanto da gordura visceral que está relacionada com RI e doença cardiovascular. Em curto prazo, esse efeito é mantido. Não sabemos o que pode ocorrer a longo prazo.

O tratamento medicamentoso é fundamental para corrigir as dislipidemias e a RI/intolerância à glicose. Contudo, alguns estudos recomendam cuidados especiais com o uso de estatinas nas dislipidemias, pois elas podem piorar a RI.⁽³⁷⁾ Em relação à hipertrigliceridemia, indica-se o uso de fibratos. Contudo, a associação entre estatinas e fibratos pode aumentar o risco de miosite e mialgia, o que pode interferir na atividade física diária. Nas mulheres com obesidade mórbida que não tiveram boa resposta com a mudança de estilo de vida e o tratamento medicamentoso, a cirurgia bariátrica seria uma opção.⁽³⁸⁾

METFORMINA

A metformina é um medicamento de baixo custo e seguro durante a gravidez (categoria B pelo Food and Drug Administration – FDA).⁽³⁹⁾ Deve ser administrada juntamente com alimentos e principalmente à noite, reduzindo os efeitos colaterais devido à discreta diminuição da velocidade de absorção.^(39,40)

Os efeitos colaterais mais comuns são os gastrointestinais: náuseas, dor abdominal e vômitos, principalmente no início do tratamento com a dose hábil. As taxas são menores com os comprimidos de liberação lenta (XR). São relatados ainda flatulência, dispepsia, desconforto abdominal, distensão abdominal, fezes anormais, constipação e azia.⁽⁴⁰⁾

A posologia é de, usualmente, 1.000 a 1.500 mg por dia (dois ou três comprimidos de 500 mg) divididos em duas ou três tomadas, podendo chegar até 2.500 mg. Aconselha-se iniciar o tratamento com dose baixa (um comprimido de 500 mg por dia) e aumentar gradualmente a dose (um comprimido de 500 mg a cada semana) até atingir a posologia desejada. Em alguns casos, pode ser necessário o uso de um comprimido de 850 mg, duas a três vezes ao dia (1.700 a 2.250 mg por dia).^(39,40) Para a apresentação de 1 g, recomenda-se o uso de um a dois comprimidos ao dia, também com início paulatino. Nenhum estudo consultado autoriza o uso da dose de 500 mg por dia para o tratamento da SOP. Salienta-se que o uso prolongado de metformina pode reduzir os menores níveis séricos de vitamina B12.⁽⁴¹⁾

A metformina pode diminuir discretamente a hiperandrogenemia, mesmo em mulheres não obesas com SOP que parecem ter sensibilidade metabólica normal à insulina.(41,42) Contudo, não é uma forma eficaz de tratar o hirsutismo.

A metformina promoveria o incremento dos ciclos menstruais em mulheres com SOP.⁽⁴³⁾ O contraceptivo hormonal é mais efetivo na regularização do ciclo menstrual e na redução do risco de câncer endometrial.⁽⁴⁴⁾

A taxa de nascidos vivos com metformina é superior à do placebo, mas inferior àquela com os indutores de ovulação como citrato de clomifeno e letrozol.^(45,46) Contudo, Teede et al. recomendam sua associação quando há intolerância à glicose confirmada ou IMC acima de 30 kg/m2 . ⁽²⁾ Outro beneficio para esse esquema seria a redução no risco de síndrome de hiperestímulo ovariano.⁽⁴⁷⁾ A metformina também deve ser considerada nos casos de SOP submetidos à estimulação ovariana com gonadotrofinas.⁽²⁾

MIO-INOSITOL

O mio-inositol é um estereoisômero de um carbono 6 de álcool que pertence à família do inositol. É empregado na RI e intolerância à glicose em mulheres com SOP.⁽⁴⁸⁾ Contudo, a quantidade de estudos com essa substância ainda é pequena em relação à vasta literatura com metformina.^(2,49) Pode ser uma opção, principalmente para as pacientes que não conseguem usar a metformina devido aos efeitos colaterais.

CONCLUSÃO

A síndrome metabólica é uma preocupação em mulheres com SOP devido ao maior risco cardiovascular. A primeira linha de tratamento é a mudança de estilo de vida e perda de peso. Na resposta inadequada, o tratamento medicamentoso está recomendado, principalmente o uso de metformina, estatinas e fibratos. Nas mulheres com obesidade mórbida que não tiveram bons resultados com o tratamento clínico, a cirurgia bariátrica é uma opção.